BNCT临床治疗--儿童恶性脑肿瘤

　　1 介绍

　　我国每年至少有7000～8000名儿童被查出患脑肿瘤，其中70%～80%是恶性肿瘤。在儿童易患的恶性病变中，脑肿瘤仅次于白血病，排在第二位。有统计显示，5～8岁是儿童脑肿瘤发病高峰。小儿发病年龄越小，脑肿瘤恶性程度越高，发病速度越快。在脑肿瘤儿童中，男孩比女孩更多一些。         对恶性脑肿瘤儿童的理想治疗应该是对发展中枢神经系统造成尽可能少的伤害的治疗方法。然而，存活治疗的儿童常常存在与脑实质肿瘤侵袭，颅内压升高，手术切除损伤，化疗引起的神经毒性和放射治疗的晚期效应相关的问题。放射治疗特别改善了临床疗效，但也增加了慢性神经认知功能和功能缺陷导致生活质量差的风险。放射治疗的晚期效应已经被CT或MRI描述（图1）。然而，放射治疗的技术进步现在提供了降低神经认知后遗症频率的希望，从而允许更多的注意力集中在癌症治疗的晚期作用。BNCT被认为是恶性脑肿瘤的最佳治疗方法，怀疑其在仍然在儿童期的年轻患者中侵入健康的正常脑组织。   图1 一名2岁的女孩在基底神经节患有脑肿瘤，接受常规放疗（54 Gy）。随访CT在常规放疗6年（左）和10年（右）的实质中显示出显着的钙化。患者有明显的精神发育迟滞

　　2 临床治疗

　　共有183例恶性脑肿瘤患者从1968年至2005年接受基于BSH的术中BNCT，BSH （Na2B12H11SH）用作硼载体。 BSH在中子辐射前12-15小时通过快速静脉输注给药1小时。在BNCT当天，患者被带到反应堆（KUR或JRR4）。然后在患者全身麻醉下进行开颅手术，并重新打开皮瓣和骨瓣。之前插入肿瘤组织周围的金丝然后在反应堆全功能运行15-20分钟后拉出，以测量每个兴趣点处的准确的中子通量。然后中子束直接照射病变。混合超热和热中子束在1998年取代了热中子束，以改善深部病灶（基于BSH的术中BNCT使用混合中子束）中的中子束输送。开发了JAERI计量测量系统（JCDS），用于分析2002年BNCT辐射剂量。采用中子注量，照射时间，金相的每一点，回顾性地估算出硼n-α反应的物理辐射剂量，和硼浓度在肿瘤中。肿瘤体积（GTV）定义为Gd-MRI增强区，临床目标体积（CTV）定义为T2-MRI上的高强度区域。在有或无残留肿瘤细胞的患者中比较BNCT辐射剂量。        这项重要的临床试验显示比以前报道的结果显著改善，并记录了所选择的恶性脑肿瘤患者的长期无复发生存。有29例18岁以下，其中11例5岁以下（图4.2）。有四个成胶质细胞瘤（GBM），九个间变性星形细胞瘤，其中包括小细胞瘤和室管膜瘤，七个原始神经外胚层肿瘤（PNET），六个脑桥胶质瘤和一个间变性室管膜瘤（图4.3）。与临床结果相关的最重要的因素是硼n-α反应的物理辐射剂量。还计算了辐射剂量和γ射线的总量，以避免辐射坏死。在脑组织中产生的高传能线密

　　D=（6.78E-14×N+7.43E-14×B）×Φ        其中，              D：物理剂量（Gy）              F：中子效应（n/cm2）              N：氮浓度％，（N = 2％）              B：硼浓度（ppm）   图4.2 BNCT治疗儿童的年龄和性别分布

　　图4.3 组织学和年龄分布 病例 病例1：一名14个月龄的小脑星形细胞瘤（3级）女性        患者的母亲注意到有小脑共济失调的步态障碍。MRI在后窝显示出大的环状肿瘤（图4.4a）。患者接受手术切除肿瘤。病理诊断为III级星形细胞瘤。随访MRI显示增强的残留肿瘤。此后，BNCT被作为额外的治疗被讨论。BNCT根据1992年建立的方案在KUR进行（图4.5）。病人是当时最小的BNCT患者。自从BNCT以来，她迄今没有经历过中子束辐射的任何神经认知后遗症和功能缺陷（图4.4b）。她目前在大学学习兽医科学（表4.1）。   图4.4 BNCT之前（a）和BNCT（b）后15年的MRI。箭头表示环状肿瘤。     图4.5 辐射规划和详细日期

　　表4.1 BNCT后住院10年以上的7例患者的临床结果 病例2：1岁的女性与间变性室管膜瘤        患者出现严重头痛和呕吐。增强的MRI显示右额叶中巨大的质量（图4.6）。根据1997年制定的方案，在全身麻醉下部分切除术后施用基于BSH的手术中BNCT。病理诊断为间变性室管膜瘤。 对患者静脉注射总剂量为136.4 mg / kg的BSH。照射时间为162.0分钟。血液和肿瘤硼浓度分别为23.0 ppm和28.0ppm。脑表面最大血管剂量为17.60 Gy（w）。伽马剂量为5.30 Gy（w）。GTV（总体肿瘤体积）中硼最少的物理和加权总量（硼和γ）分别为19.83 Gy和54.88 Gy（w）。CTV（临床目标体积）中最低硼物理和加权总量（硼和γ）剂量分别为14.11 Gy和40.58 Gy（w）。        BNCT 1年后发现短暂的左偏瘫。MRA和血管造影显示右侧大脑中动脉的烟雾病（自发性基底动脉环闭塞症）。间接旁路手术后暂时性的发作受到控制。MRI显示BNCT后9年无肿瘤复发或脑萎缩。

　　临床结果        29例患者中有7例在BNCT后生存了10年以上（表4.1）。仅有1例患有偏瘫和神经认知后遗症的患者观察到放射性坏死。在另一名患者的随访MRA观察到的烟雾病可能是由BNCT引起的。其他5例患者BNCT造成的损伤很小。目前大学毕业，其他两名患者从大学毕业。BNCT可以应用于儿童恶性脑肿瘤，特别是3或5岁以下的肿瘤，代替常规的放射治疗。虽然BNCT显示在主要部位实现局部控制，但是仍然难以预防脑胶质母细胞瘤和PNET患者的CSF传播。