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硼中子俘获疗法BNCT治疗脑肿瘤

成功的硼中子俘获疗法需要将硼原子充分且特异性地递送至恶性细胞。金纳米颗粒已被用作有用的递送系统,用于选择性释放肿瘤中的细胞毒性有效载荷。然而,研究表明体内缺乏通过...

  成功的硼中子俘获疗法需要将硼原子充分且特异性地递送至恶性细胞。金纳米颗粒已被用作有用的递送系统,用于选择性释放肿瘤中的细胞毒性有效载荷。然而,研究表明体内缺乏通过无创成像的含硼AuNPs的分布或药代动力学。这项研究旨在开发治疗性的AuNP-硼笼组件并评估其BNCT的可行性。将市售的柠檬酸盐涂覆的AuNPs在表面进行PEG化,叠氮化物加成和碳硼烷改性。为了进一步武装AuNP,我们将抗HER2抗体与含硼的聚乙二醇化AuNP结合以形成61-B-AuNP。含硼金纳米粒子的直径和放射性标记效率分别通过动态光散射和放射性薄层色谱法确定。进行无创单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描成像,以确定N87胃癌异种移植物中放射性碘化AuNPs的药代动力学,电感耦合等离子体质谱法评估肿瘤和肌肉中的硼含量。经过三步修饰后,B-AuNPs的直径增加了约25nm,并且抗体结合不会影响AuNPs的直径。在铜催化下,通过点击化学将放射性碘引入AuNPs中。的放射性标记效率IB-AuNPs和I-61-B-AuNPs约为60±5%。纯化后,这些NP的放射化学纯度大于90%。MicroSPECT/CT成像显示,注射后h,注射I-B-AuNP的小鼠的肿瘤与肌肉的比值达到1.91±0.17,而注射I-61-B-AuNP的小鼠的肿瘤与肌肉的比例小鼠为12.02±0.94。然而,在施用I-61-B-AuNPs后36小时,观察到甲状腺对AuNPs的吸收增加,表明抗体介导的吞噬作用。所述T/M通过ICP-MS评估,注射B-AuNP和61-B-AuNP的小鼠的比率分别为4.91±2.75和41.05±11.15。我们成功开发了具有高RCP和可接受的收率的可检测到的靶向HER2的含硼AuNP。非侵入性成像可能是非侵入性确定AuNPs药代动力学和测量肿瘤中硼浓度的有价值的工具。

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  硼中子俘获治疗是一种二元治疗方法。中子束和硼药物都不能单独引起组织损伤。但是,当硼原子被特异性保留在肿瘤中时,它可以在中子辐照下捕获中子并发生裂变反应,生成锂7和α粒子,这些粒子通常会在有限的距离内释放能量。,小于单元格的直径。因此,如何将足够的硼原子传递到肿瘤病变中是BNCT成功的关键因素。

  与其他药物载体相比,金纳米颗粒具有BNCT的一些优势,如下所示。首先,可以容易地开发出均一且粒径小的AuNP,这可能会减少它们在肝脏中的积累。其次,Au核可能在中子辐照过程中被激活以形成Au-198,Au-198会释放β粒子,最终杀死肿瘤细胞。α和β粒子的组合可能会提高对BNCT的响应。第三,研究人员报道AuNPs诱导细胞内强烈的氧化应激,导致自噬细胞死亡。因此,当用硼原子武装BNCT时,AuNP可能是更强大的武器。

  其他人总结了含硼化合物和AuNPs作为硼载体的研究。在修饰AuNPs表面的合成方法中,“点击”化学方法因其高效率而成为不错的选择。部分研究人员通过点击合成了碳硼烷附加的大树枝状聚合物,该大树枝状聚合物包含81个邻-碳烷烃簇。一些研究人员首先发现了BNPT的AuNPs和富邻碳烷的团簇组合的特征。其他人员也报道了一种在铜催化下通过点击化学用聚乙二醇和BSH修饰AuNPs膜的简单方法。部分研究人员通过点击化学将PEG与BSH连接起来,然后使用金硫键将这些嵌段连接到AuNPs上以制备含硼AuNPs。然而,关于使用无创成像技术确定靶向活性的聚乙二醇化AuNP-碳烷组装体的体内分布或药代动力学的研究至今仍受限制。

  尽管小尺寸的AuNPs可以减少肝脏中的非特异性结合,但NPs在肿瘤内的保留水平仍需要进一步改善。人表皮受体2是众所周知的治疗靶标,并且已在各种类型的癌细胞膜上过度表达。为了进一步增强AuNPs的肿瘤吸收,Kubota等人。合成了曲妥珠单抗功能化的AuNP,并证明了它们对HER2阳性和抗曲妥珠单抗皮下异种移植物的有效抗肿瘤作用。最近,个别研究人员整合的抗HER2单链可变片段,荧光染料,PEG部分和螯合物,用于在直径小于10nm的二氧化硅NP中进行放射性标记。结果显示,随着时间的推移,曲妥珠单抗缀合的NPsBT474异种移植物摄取逐渐增加。我们以前的研究表明,一种自行开发的抗HER2抗体,名为61IgG,表现出优异的HER2靶向能力,并且可以诱导受体介导的内吞作用,这可能对肿瘤细胞胞质中的硼原子积累有利而不是在间隙空间。

  AuNP与抗体缀合以避免其在富含RES的器官中的非特异性积累。近几十年来,用于治疗肿瘤的基于抗体的疗法的发展已逐渐增加。曲妥珠单抗是一种商业单克隆抗体,可靶向在人乳腺癌和胃癌细胞膜上过度表达的HER2,并阻碍由HER2二聚化引起的信号转导的增殖。曲妥珠单抗还诱导抗体依赖性细胞毒性,从而抑制肿瘤生长。江等。表明曲妥珠单抗-AuNPs的最佳大小为40–50nm;这些AuNPs显着增强了受体介导的内在化,从而下调了pMAPK的表达并增加了caspase-9和caspase-3的裂解,比单独使用曲妥珠单抗引起的细胞死亡更大。然而,这些发现是基于体外实验的。因此,未知体内递送效率对内在化的影响。其他研究人员也证明了直径为85.39±0.68nm的曲妥珠单抗修饰的AuNP对曲妥珠单抗敏感和抗曲妥珠单抗的胃癌细胞均表现出强大的体外细胞毒性。静脉注射后,由于强烈的肝脏摄取,肿瘤没有得到足够的AuNPs,而一周内三次瘤内注射5×109Herceptin-AuNPs显示出显着的治疗效果。因此,在这项研究中,我们使用了小尺寸的AuNPs作为表面修饰的起始材料,以减少全身递送后的非特异性积累。

  在我们以前的工作中,我们证明了与体内曲妥珠单抗相比,61IgG诱导了肿瘤内部明显的内在化,并引起较低的肝脏摄取。在相对低的剂量,61的IgG-药物偶联物与N87人胃癌异种移植物癌症。61IgG识别的HER2的不同表位可能是其较高的内在化率的原因。在这项研究中,细胞摄取和内在化验分析表明N87细胞中I-61-B-AuNPs的初始放射活性最高,表明I-61-B-AuNPs作为载体的潜力体内药物传递。进一步检查I-B-AuNPs的分布表明,大部分放射性保留在肝脏中,而在N87细胞或SASVO3肿瘤中仅观察到少量I-B-AuNPs。。通过尾静脉全身注射后12h,在N87异种移植物中观察到I-61-B-AuNP的大量摄取。关于直径的相似性I-B-的AuNP和I-61-B-的AuNP,用于增强的关键因素在体外和体内肿瘤摄取应该是用61-IgG修饰AuNPs。的高积累我在甲状腺在36小时后观察到的I-61-B-的AuNP给药,这表明I-61-B-的AuNP被内化并输送到溶酶体,其特征在于,在酸性条件下,I-61-B-AuNPs降解并释放出游离碘。

  从理论上讲,BNCT可以根除癌细胞,这取决于硼原子在恶性细胞而非正常细胞中的特异性和充分积累。一般地,20微克10B/克的肿瘤摄取和至少3:1个的肿瘤背景比导致了良好的治疗效果。考虑到BPA的硼含量低,所用的硼原子应富含10个B原子,并且通常应连续注入以达到血液中足够的B-10浓度。尽管I-B-AuNPs和I-61-B-AuNPs的硼包封效率分别仅为35.75±3.69%和28.38±4.86%,但不及用于载带硼原子的AuNPs,通过ICP-MS分析确定的I-61-B-AuNPs的肿瘤摄取在36hpi时达到217.1±47.1μgB/g肿瘤。鉴于的天然丰度10中硼原子B为19.8%,在10在36h.pi肿瘤的B含量为约73.91±9.32微克10B/克的肿瘤,这比20微克高得多的10B/克肿瘤。这些发现表明,我们可以直接使用天然硼原子而不是富集10B来制备用于临床的这类NP,这意味着治疗成本将大大降低。另外,连续输注可以由单次大剂量注射代替,这对于患者来说更方便。所述T/M的比值ICP-MS评估的IB-AuNPs和I-61-B-AuNPs分别为4.91±2.75和41.05±11.15,远高于通过生物分布测定的结果。这可能是由于体内碘化作用导致正常组织的背景活性相对较高,导致生物分布研究中的肿瘤摄取和T/M比被低估了。但是,这些值与器官中的硼含量平行。

  影像驱动的选择将有助于医生无创地识别出将从BNCT中受益的患者。在诊所中,在接受BNCT的BPA注射之前,患者需要进行18F-FBPAPET成像以验证T/M比约为3,以节省时间和金钱。我们证明了microSPECT图像中I-61-B-AuNPs在肿瘤中的蓄积和生物分布研究可以反映肿瘤中的硼含量,表明该成像平台可以预测治疗结果以及基于BPA的BNCT。尽管我们对药代动力学,细胞类型依赖性或变异性,最佳61IgG覆盖以及中子束辐照后的实际治疗反应的理解尚不完全,但这是一项概念验证研究,显示了放射性标记的抗体修饰的AuNPs的潜力BNCT的治疗诊断程序集。

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